Патогенетические биомаркеры диабетического макулярного отека и перспективы их оценки в персонализированной терапии (обзор литературы)
Ключевые слова:
диабетическая ретинопатия, диабетический макулярный отек, биомаркеры, оптическая когерентная томография, ОКТ-ангиография, персонализированная терапия, анти-VEGF-терапия, витрэктомия «parsplana », субретинальное введение BSSАннотация
Одним из ведущих осложнений диабетической ретинопатии (ДР) является диабетический макулярный отек (ДМО) —
основная причина снижения зрения и инвалидизации среди пациентов с диабетом. ДМО может развиваться на любой стадии ДР и связан с нарушением гематоретинального барьера и повышенной сосудистой проницаемостью.
В настоящее время основным методом лечения ДМО являются препараты, ингибирующие фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Однако у части пациентов наблюдается неполный ответ на анти-VEGF-терапию, что делает актуальным
применение кортикостероидных имплантатов и хирургических методов (пилинг эпиретинальной мембраны, субретинальное введение раствора BSS, супрахориоидальное введение кортикостероидов). Это подчеркивает необходимость поиска надежных морфологических и функциональных биомаркеров, способных прогнозировать течение заболевания и ответ на лечение, обеспечивая персонализированный подход к терапии. Развитие современных технологий визуализации, в частности оптической когерентной томографии (ОКТ) и ОКТ-ангиографии (ОКТ-А), позволило
детально изучить ультраструктуру сетчатки и микроциркуляторные изменения при ДМО. К числу наиболее значимых
морфологических биомаркеров относятся гиперрефлективные точки, целостность наружных слоев сетчатки, включая фоторецепторный комплекс, и дезорганизация внутренних слоев сетчатки. Среди функциональных биомаркеров
выделяют центральную микропериметрию, контрастную чувствительность и их комбинации с морфологическими методами. Анализ макулярной перфузии с помощью ОКТ-А дает возможность оценивать степень ишемии и прогнозировать эффективность лечения. Настоящий обзор обобщает современные данные о биомаркерах ДМО, их патофизиологическом значении, прогностической ценности и потенциале в оптимизации тактики лечения данного состояния.
Библиографические ссылки
1. Aiello LP, Gardner TW, King GL, et al. Diabetic retinopathy. Diabetes Care. 1998;21: 43–56. https://doi.org/10.2337/diacare.21.1.143
2. Wells JA, Glassman AR, Ayala AR, et al. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network/ Aflibercept, bevacizumab, or ranibizumab for diabetic macular edema. N Engl J Med. 2015 Mar 26;372(13): 1193–203. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1414264
3. Чехонин Е.С., Файзрахманов Р.Р., Суханова А.В., Босов Э.Д. Анти-VEGF препараты в лечении диабетической ретинопатии. Вестник офтальмологии. 2021;137(4): 136–42. [Chekhonin ES, Fayzrakhmanov RR, Sukhanova AV, Bosov ED. Anti-VEGF therapy for diabetic retinopathy. Russian Annals of Ophthalmology. 2021;137(4): 136–42. (In Russ.).] https://doi.org/10.17116/oftalma2021137041136
4. Каталевская Е.А., Каталевский Д.Ю., Тюриков М.И., Шайхутдинова Э.Ф., Сизов А.Ю. Алгоритм сегментации визуальных признаков диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека на цифровых фотографиях глазного дна. Журнал телемедицины и электронного здравоохранения. 2021;4: 17–27. [Katalevskaya EA, Katalevsky DYu, Tyurikov MI, Shaykhutdinova EF, Sizov AYu. Algorithm for segmentation of visual signs of diabetic retinopathy (DR) and diabetic macular edema (DME) in digital fundus images. Russian journal of telemedicine and e-healthcare. Журнал телемедицины и электронного здравоохранения. 2021;4: 17–27. (In Russ.).] https://doi.org/10.29188/2712-9217-2021-7-4-17-26
5. Antonetti DA, Barber AJ, Khin S, et al. Vascular permeability in experimental diabetes is associated with reduced endothelial occludin content: vascular endothelial growth factor decreases occludin in retinal endothelial cells. Penn Diabetes. 1998;47: 1953–9.
6. Tarr JM, Kaul K, Chopra M, Kohner EM, Chibber R. Pathophysiology of diabetic retinopathy. ISRN Ophthalmol. 2013;2013: 343560.
7. Zhang X, Bao S, Lai D, Rapkins RW, Gillies MC. Intravitreal triamcinolone acetonide inhibits breakdown of the blood-retinal barrier through differential regulation of VEGF-A and its receptors in early diabetic rat retinas. Diabetes. 2008;57: 1026–33. https://doi.org/10.2337/db07-0982
8. Barber AJ. A new view of diabetic retinopathy: a neurodegenerative disease of the eye. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003;27(2): 283–90.
9. Vujosevic S, Midena E. Retinal layers changes in human preclinical and early clinical diabetic retinopathy support early retinal neuronal and Müller cells alterations. J Diabetes Res. 2013;2013: 905058
10. Vujosevic S, Bini S, Midena G, et al. Hyperreflective intraretinal spots in diabetics without and with nonproliferative diabetic retinopathy: an in vivo study using spectral domain OCT. DR Guidelines Expert Working Party Members. The Royal College of Ophthalmologists. London. J Diabetes Res. 2013;2013: 491835.
11. Vujosevic S., Torresin T., Berton M., et al. Relevance of retinal thickness changes in the OCT inner and outer rings to predict progression to clinical macular edema. Ophthalmic Res. 2016;55(1): 19–27.
12. Khan T, Mohamed Q, Sivaprasad S. Retinal thickness in diabetic retinopathy: a study using optical coherence tomography. Br J Ophthalmol. 2002;86(11): 1231–5.
13. Massin P, Vicaut E, Haouchine B, et al. Reproducibility of retinal mapping using optical coherence tomography. Br J Ophthalmol. 2002;86(11): 1249–52.
14. van Dijk HW, Verbraak FD, Kok PH, et al. Decreased retinal ganglion cell layer thickness in patients with type 1 diabetes. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013;54(4): 3200–6.
15. Kim YH, Yunirakasiwi A, Kim JT, et al. The correlation between retinal sensitivity assessed by microperimetry and contrast sensitivity in diabetic macular oedema. Br J Ophthalmol. 2014;98(10): 1316–21.
16. McAnany JJ, Park JC, Liu K, et al. Contrast sensitivity is associated with outer-retina thickness in early-stage diabetic retinopathy. Acta Ophthalmol. 2020;98(2): e224–e231. https://doi.org/10.1111/aos.14241
17. Stino H, Birner K, Hinterhuber L, et al. Influence of OCT biomarkers on microperimetry intra- and inter-device repeatability in diabetic macular edema. Sci Rep. 2024;14(1): 23342. https://doi.org/10.1038/s41598-024-74230-w
18. Glassman AR, Elmasry MA, Baskin DE, et al. Visual Function Measurements in Eyes With Diabetic Retinopathy: An Expert Opinion on Available Measures. Ophthalmol Sci. 2024 Apr 6;4(5): 100519. https://doi.org/10.1016/j.xops.2024.100519.
19. Soliman W, Hasler P, Sander B, Larsen M. Local retinal sensitivity in relation to specific retinopathy lesions in diabetic macular oedema. Acta Ophthalmologica. 2010;88(3): 283–90.
20. Vujosevic S, Midena E. Contrast sensitivity is associated with outer-retina thickness in early-stage diabetic retinopathy. Br J Ophthalmol. 2019;103(10): 1600–6.
21. Han R, Chen Q, Xu Y, et al. Optical coherence tomography angiography metrics in different stages of diabetic macular edema. Eye and Vision. 2022;9(1): 41. https://doi.org/10.1186/s40662-022-00286-2
22. Baldwin G, Heaton J. Structure-function associations between contrast sensitivity and OCTA metrics in patients with diabetic macular edema. Br J Ophthalmol. 2023;107(4).
23. Керимов М.И., Шахбазова Н.А., Исмаилова У.С. Оценка функционального состояния сетчатки у пациентов с диабетическим макулярным отеком с помощью современных методов исследования и их корреляция. Український Медичний Часопис (UMJ). 2018. [Kerimov MI, Shahbazova NA, Ismailova US. Ocenka funkcional’nogo sostoyaniya setchatki u pacientov s diabeticheskim makulyarnym otekom s pomoshch’yu sovremennyh metodov issledovaniya i ih korrelyaciya. Ukraїns’kij Medichnij Chasopis (UMJ). 2018. (In Russ.).]
24. Пшеничнов М.В. Современные возможности мультимодальной диагностики диабетического макулярного отека для определения выбора тактики лечения. Клиническая офтальмология. 2021;4: 42–8. [Pshenichnov MV. Current multimodal diagnostic tools for diabetic macular edema to select a management strategy. Russian Journal of Clinical Ophthalmology. 2021;4: 42–8. (In Russ.).]
25. Murakami T, Yoshimura N. Structural changes in individual retinal layers in diabetic macular edema. J Diabetes Res. 2013;2013: 920713. https://doi.org/10.1155/2013/920713
26. Sun JK, Radwan SH, Soliman AZ, et al. Neural retinal disorganization as a robust marker of visual acuity in current and resolved diabetic macular edema. Diabetes. 2014;63(7):2560–70. https://doi.org/10.2337/db13-0792
27. Otani T, Kishi S, Maruyama Y. Patterns of diabetic macular edema with optical coherence tomography. Am J Ophthalmol. 1999;127(6): 688–93. https://doi.org/10.1016/S0002-9394(99)00033-1
28. Shimura M, Yasuda K, Nakazawa T, et al. Morphologic pattern classification of diabetic macular edema by optical coherence tomography and its clinical significance. Br J Ophthalmol. 2008;92(10): 1249–52. https://doi.org/10.1136/bjo.2007.132787
29. Bolz M, Schmidt-Erfurth U, Deak G, et al. Optical coherence tomography angiography of diabetic macular edema. Ophthalmology. 2014;121(12): 2401–11. https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2014.06.010
30. Vujosevic S, Muraca A, Alkabes M, et al. Optical coherence tomography angiography features of diabetic macular edema: correlation with functional and structural parameters. Acta Diabetol. 2020;57(10): 1235–44. https://doi.org/10.1007/s00592-020-01543-5
31. Ji H, Lee JH, Lee WK. Early response of anti-vascular endothelial growth factor in diabetic macular edema management: microperimetry and optical coherence tomography findings. BMC Ophthalmol. 2024;24(1): 244. https://doi.org/10.1186/s12886-024-03744-8
32. Channa R. A new approach to staging diabetic eye disease. Ophthalmology Science. 2024;56: 100519.
33. Файзрахманов Р.Р., Шишкин М.М., Шаталова Е.О., Суханова А.В. Раннее переключение с антивазопролиферативной терапии на имплант дексаметазона у пациентов при диабетическом макулярном отеке. Офтальмохирургия. 2020;4: 86–92. [Fayzrakhmanov RR, Shishkin MM, Shatalova EO, Suhanova AV. Early switch from anti-VEGF Therapy to dexamethasone implant in diabetic macular edema. Fyodorov Journal of Ophthalmic Surgery. 2020;4: 86–92. (In Russ.).] https://doi.org/10.25276/0235-4160-2020-4-86-92
34. Aroney C, Fraser-Bell S, Lamoureux E, et al. Vision-Related Quality of Life Outcomes in the BEVORDEX Study: A Clinical Trial Comparing Ozurdex Sustained Release Dexamethasone Intravitreal Implant and Bevacizumab Treatment for Diabetic Macular Edema. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016;57(13): 5541–6. https://doi.org/10.1167/iovs.16-19729.
35. Gillies MC, Lim LL, Campain A, Quin GJ, Salem W, Li J, Goodwin S, Aroney C, McAllister IL, Fraser-Bell S. A randomized clinical trial of intravitreal bevacizumab versus intravitreal dexamethasone for diabetic macular edema: the BEVORDEX study. Ophthalmology. 2014;121(12): 2473–81. https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2014.07.002
36. Boyer DS, Yoon YH, Belfort R Jr, et al. Ozurdex MEAD Study Group. Three-year, randomized, sham-controlled trial of dexamethasone intravitreal implant in patients with diabetic macular edema. Ophthalmology. 2014;121(10): 1904–14. https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2014.04.024
37. Boyer AJ, Augustin AJ, Kuppermann BD, et al. Ozurdex MEAD Study Group. Dexamethasone intravitreal implant in previously treated patients with diabetic macular edema: subgroup analysis of the MEAD study. BMC Ophthalmology. 2015;15: 150. https://doi.org/10.1186/s12886-015-0148-2
38. Rosenblatt A, Udaondo P, Cunha-Vaz J, et al. ARTES Study Group. A Collaborative Retrospective Study on the Efficacy and Safety of Intravitreal Dexamethasone Implant (Ozurdex) in Patients with Diabetic Macular Edema: The European DME Registry Study. Ophthalmology. 2020 Mar;127(3): 377–93. https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2019.10.005
39. Sugimoto M. Effectiveness of microperimetry in evaluating anti-vascular endothelial growth factor therapy for diabetic macular edema patients with relatively good vision. Sci Rep. 2021;11: 22058.
40. Hayashi T, Ichiyama Y, Oshima Y, et al. Effectiveness of microperimetry in evaluating anti-vascular endothelial growth factor therapy for diabetic macular edema patients with relatively good vision. Sci Rep. 2022;12(1): 22058. https://doi.org/10.1038/s41598-022-26423-7
41. Dieke S, Galli A, Wolf A, et al. Impact of intravitreal injection therapy on contrast sensitivity in patients with neovascular AMD and diabetic macular edema. Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol. 2023;261(3): 793–804. https://doi.org/10.1007/s00417-022-05944-8
42. Bian HX, Bian MT, Liu WH, et al. Efficiency analysis by mfERG and OCT of intravitreal injection with ranibizumab on diabetic macular edema. Int J Ophthalmol. 2020;13(7): 1092–6. https://doi.org/10.18240/ijo.2020.07.12
43. Kaderli ST, Hazirolan D, Uney G, et al. Multifocal Electroretinogram Alterations after Intravitreal Ranibizumab Treatment in Diabetic Macular Edema. Beyoglu Eye J. 2022;7(1): 39–46. https://doi.org/10.14744/bej.2021.60590
44. Baget-Bernaldiz M, Romero-Aroca P, Bautista-Perez A, et al. Multifocal electroretinography changes at the 1-year follow-up in a cohort of diabetic macular edema patients treated with ranibizumab. Doc Ophthalmol. 2017;135: 85–96. https://doi.org/10.1007/s10633-017-9601-2
45. Cagini C, Fiore T, Spaterna L, et al. Machine learning and optical coherence tomography-derived radiomics analysis to predict persistent diabetic macular edema in patients undergoing anti-VEGF intravitreal therapy. J Transl Med. 2024;22(1): 145. https://doi.org/10.1186/s12967-024-05141-7
46. Hu XY, Liu H, Wang LN, Ding YZ, Luan J. Efficacy and safety of vitrectomy with internal limiting membrane peeling for diabetic macular edema: a Meta-analysis. Int J Ophthalmol. 2018;11(11): 1848–55. https://doi.org/10.18240/ijo.2018.11.18
47. Gunay BO, Erdogan G. Evaluation of Macular Changes in the Long Term after Pars Plana Vitrectomy with Internal Limiting Membrane Peeling for Diabetic Macular Edema. Ophthalmologica. 2021;244(3): 237–44. https://doi.org/10.1159/000514992
48. Kumagai K. Vitrectomy with or without internal limiting membrane peeling for diabetic macular edema: a randomized clinical trial. Ophthalmology. 2018;125(8): 1273–83. https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2018.03.034
49. Romano MR. Pars plana vitrectomy with or without internal limiting membrane removal for diabetic macular edema: a systematic review and meta-analysis. Acta Ophthalmologica. 2020;98(5): e563–e572. https://doi.org/10.1111/aos.14308
50. Rizzo S. Internal limiting membrane peeling in diabetic macular edema: anatomical and functional outcomes. Graefe’s Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. 2021;259(3): 729–38. https://doi.org/10.1007/s00417-020-04875-9
51. Nakata K. Long-term outcomes of vitrectomy with internal limiting membrane peeling for diabetic macular edema. Retina. 2019;39(9): 1771–9. https://doi.org/10.1097/IAE.0000000000002223
52. Kumagai K. Predictive factors for visual outcomes after vitrectomy with internal limiting membrane peeling for diabetic macular edema. Retina. 2021;41(6): 1158–66. https://doi.org/10.1097/IAE.0000000000003039
53. Rizzo S. Romano M.R. Functional and Morphological Outcomes After ILM Peeling for Diabetic Macular Edema: Long-term Results. J. Clin. Med. 2024;13(11): 3686.
54. Файзрахманов Р.Р., Каланов М.Р., Зайнуллин Р.М. Витрэктомия в сочетании с пилингом внутренней пограничной мембраны при диабетическом макулярным отеке (обзор литературы). 2015;12: 257–259. [Fayzrakhmanov RR, Kalanov MR, Zainullin RM. Vitrectomy in combination with peeling of the internal limiting membrane in diabetic macular edema (literature review). Vestn Orenburg state unta. 2015;12: 257–9. (In Russ.).]
55. Wang W, Liu X. Correlation Between Outer Retinal Integrity and Retinal Sensitivity After Vitrectomy in Proliferative Diabetic Retinopathy. Eye (Lond). 2022;36(5): 1024–31.
56. Morizane Y, Kimura S, Hosokawa M, et al. Planned foveal detachment technique for the resolution of diffuse diabetic macular edema. Jpn J Ophthalmol. 2015;59(5): 279–87. https://doi.org/10.1007/s10384-015-0390-4
57. Zeng Miao, Chen Xiao, Hong Ling, Ding Qin, Huang Zhijian. Subretinal injection of balanced salt solution for the resolution of refractory diabetic macular edema. Chinese Journal of Ocular Fundus Diseases. 2020;36(6): 462–6. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn511434-20190304-00065
58. Павловский О., Мартынов А., Калинин М. Анализ показателей толщины сетчатки по данным ОКТ после хирургии резистентного диабетического макулярного отека на фоне диабетической ретинопатии. Точка зрения. Восток–Запад. 2025;12(2): 25–30. [Pavlovskiy OA, Martynov AO, Kalinin M.E. Analysis of retinal thickness indicators according to OCT data after surgery for resistant diabetic macular edema due to diabetic retinopathy. Point of view. East–West. 2025;12(2): 25–30. (In Russ).] https://doi.org/10.25276/2410-1257-2025-2-25-30
59. Nawar AE, Ali AYA, Massoud OM, Alagorie AR. Effectiveness of Suprachoroidal Injection of Triamcinolone Acetonide in Resistant Diabetic Macular Edema Using a Modified Microneedle. Clin Ophthalmol. 2022;16: 3821–31. https://doi.org/10.2147/OPTH.S391319
60. Tabl AA, Soliman TT, Elsayed MA, Abdelshafy Tabl M. A Randomized Trial Comparing Suprachoroidal and Intravitreal Injection of Triamcinolone Acetonide in Refractory Diabetic Macular Edema due to Epiretinal Membrane. J Ophthalmol. 2022;2022: 7947710. https://doi.org/10.1155/2022/7947710
61. Wu KY, Gao A, Giunta M, Tran SD. What’s New in Ocular Drug Delivery: Advances in Suprachoroidal Injection since 2023. Pharmaceuticals (Basel). 2024;17(8): 1007. https://doi.org/10.3390/ph17081007
62. Zakaria YG, Salman AG, Said AMA, Abdelatif MK. Suprachoroidal versus Intravitreal Triamcinolone Acetonide for the Treatment of Diabetic Macular Edema. Clin Ophthalmol. 2022;16: 733–46. https://doi.org/10.2147/OPTH.S343667
63. Shah AR. Structural biomarkers and visual outcomes after vitrectomy for diabetic macular edema. Br J Ophthalmol. 2021;105(12): 1700–6.
