Эффективность и оценка резистентности диабетического макулярного отека к терапии ингибитором ангиогенеза

    

     Распространенность диабетического макулярного отека (ДМО) во всем мире неуклонно нарастает. Это заболевание стало одной из главных причин потери зрения у трудоспособного населения [1, 2]. Результаты исследования Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy показали, что в течение 10 лет наблюдения ДМО развился у 20% пациентов с сахарным диабетом (СД) 1-го типа и у 25% пациентов 2-го типа [3].

    Основную роль в развитии ДМО играет нарушение внутреннего гематоретинального барьера, возникающее вследствие анатомического повреждения на уровне клеток эндотелия капилляров (нарушения функционирования систем межклеточных контактов или повреждения эндотелия), вызванного локальной гипоксией сетчатки, осмотическим стрессом, повышенной экспрессией сосудистого эндотелиального фактора роста – VEGF (vascular endothelial growth factor) и провоспалительных цитокинов [4].

    Действие VEGF опосредуется через тирозинкиназные рецепторы I и II типа – VEGFR-1 и VEGFR-2, присутствующих на поверхности эндотелиальных клеток [5]. Увеличение секреции VEGF приводит к повышению проницаемости собственных сосудов и стимуляции роста новообразованных. В настоящее время появляются исследования о вовлечении плацентарного фактора роста (placental growth factor – PlGF) в патогенез ДМО [6, 7]. Предполагается, что PlGF за счет связывания с рецептором VEGFR-1 и вовлечения иммунокомпетентных клеток в патологический каскад может оказывать влияние на развитие патологического ангиогенеза [8]. Как известно, препараты бевацизумаб (не зарегистрирован для применения в офтальмологии на территории России) и ранибизумаб блокируют все изоформы VEGF-А, тогда как афлиберцепт блокирует также VEGF-B и PlGF [9, 10].

    Однако опубликованные исследования, демонстрирующие эффективность афлиберцепта при лечении ДМО, не дают ответов на все вопросы [11, 12]. Поэтому эта проблема по-прежнему остается актуальной.

    Цель

    Изучить эффективность применения интравитреальной анти-VEGF терапии при макулярном отеке у пациентов с сахарным диабетом.

    Материал и методы

    В исследовании участвовало 42 пациента (42 глаза) с макулярным отеком (МО) на фоне компенсированного СД 2-го типа (средняя его продолжительность составила 13,1±3,4 лет). Возраст пациентов – в среднем 66,8±4,7 лет. Количество женщин – 22 (52,3%), мужчин – 20 (47,7%). Все пациенты имели компенсированный уровень гликемии на фоне приема таблетированных форм сахароснижающих препаратов.

    Всем пациентам было выполнено 5 загрузочных доз афлиберцепта с интервалом 1 месяц. После интравитреальных инъекций (ИВИ) данного препарата была рекомендована местная антибактериальная терапия в виде инстилляций, контроль внутриглазного давления (ВГД) у офтальмолога по месту жительства.

    Ежемесячно проводили спектральную оптическую когерентную томографию (ОКТ) макулярной области оперированного глаза на приборе RS 3000 (NIDEK, Япония) в режиме «macula multi cross, 6 mm», а также определение остроты зрения и уровня ВГД на протяжении срока наблюдения.

    Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием методов описательной статистики, однофакторного дисперсионного анализа и апостериорного критерия Дункана (Duncan’s test) для множественного сравнения. Различия считались значимыми при p <0,05.

    Результаты и обсуждение

    Изменения на глазном дне до интравитреальной фармакотерапии характеризовались наличием микроаневризм, твердых экссудатов. По данным ОКТ в макулярной области были выявлены умеренные дистрофические изменения, кистозный или смешанный отек сетчатки. Кистозные полости разного размера располагались преимущественно в ядерных ретинальных слоях. Толщина макулярной области в фовеоле варьировала от 411 до 672 мкм и составила в среднем 475,5±25,1 мкм.

    Максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) варьировала от 0,1 до 0,8, составив в среднем 0,28±0,09. ВГД находилось в пределах нормальных значений и составило в среднем 15,1±4,1 мм рт. ст.

    Через 1 месяц после ИВИ воспалительных реакций ни в одном случае выявлено не было. По данным ОКТ сохранялся кистозный отек макулярной области с тенденцией к уменьшению толщины в фовеа до 320,5±23,1 мкм. МКОЗ повысилась в среднем до 0,45±0,1.

    Через 1 месяц после второй инъекции афлиберцепта отмечалось дальнейшее уменьшение толщины сетчатки и значительное улучшение остроты зрения (табл.). Через месяц после 3 инъекций признаков отека не наблюдалось у 35 пациентов (83,3%). При этом толщина сетчатки в фовеа значительно уменьшилась – в среднем на 46%, с частичным восстановлением фовеолярного углубления. Отмечалось значительное повышение МКОЗ, значения ВГД оставались стабильными у всех пациентов.

    Четвертая и пятая инъекции данного анти-VEGF препарата позволили достичь нормальной толщины сетчатки и высокой остроты зрения у 85,7% пациентов. При этом средний уровень ВГД обычно находился в пределах 14-15,0 мм рт. ст. (табл.).

    Известно, что одним из важных исследований в изучении эффективности и безопасности интравитреальных инъекций афлиберцепта при ДМО было рандомизированное контролируемое исследование II фазы DA VINCI, включавшее 221 пациента. После 12 месяцев лечения улучшение МКОЗ в группах пациентов, получавших афлиберцепт, составило от 9,7 до 13,1 буквы. Исследование DA VINCI показало, что по сравнению с лазерной терапией, интравитреальная терапия афлиберцептом гораздо более эффективна для повышения МКОЗ и уменьшения центральной толщины сетчатки по данным ОКТ [13]. Схожие результаты отмечались в рандомизированных клинических исследованиях VIVID и VISTA, в ходе которых было выявлено повышение МКОЗ +11,4 и +11,5 буквы, соответственно, в группе пациентов, получавших афлиберцепт через каждые 4 недели [14]. Согласно полученным нами данных, применение 5 последовательных инъекций афлиберцепта показало также весьма высокую эффективность, выражающуюся в повышении МКОЗ в 1,8 раза и снижении толщины сетчатки в макулярной области в 2,6 раза. Процент резистентности к терапии афлиберцептом составил 14,3%, что также согласуется с результатами рандомизированных клинических исследований [15, 16].

    Заключение

    Интравитреальное введение афлиберцепта способствовало улучшению структурно-функциональных параметров сетчатки, уменьшению ее толщины в макулярной области и обусловило высокую эффективность в лечении диабетического макулярного отека, позволив повысить остроту зрения (в среднем с 0,28±0,09 до 0,5±0,1) после пяти интравитреальных инъекций у 85,7% пациентов.